Dystrophies musculaires congénitales

Les dystrophies musculaires congénitales (DMC) sont caractérisées par une faiblesse musculaire apparente dans la majorité des cas dès la naissance (congénitale) ou dans les six premiers mois de la vie, et toujours avant l’acquisition de la marche.
Ces malades génétiques, dues à des anomalies de l’ADN, forment un groupe hétérogène : plus d’une trentaine de gènes différents en cause dans les DMC ont été identifiés. Ces gènes jouent des rôles dans le fonctionnement des cellules musculaires, la structure de son environnement proche (la matrice extracellulaire), ou encore l’ancrage des fibres musculaires dans leur milieu.

Actuellement, on distingue six groupes de DMC :

• Collagénopathies : aussi appelées DMC de type Ullrich, elles sont liées à des anomalies des gènes du collagène (COL6A1, A2, A3 et COL12A1).
• Mérosinopathies primaires : dues à des anomalies du gène LAMA2(DMC avec déficit primaire en mérosine/laminine alpha 2, ou DMC 1A).
• Alpha-dystroglycanopathies : aussi appelées dystroglycanopathies, eelles sont liées à des anomalies de l’alpha-dystroglycane, protéine de la surface des cellules musculaires. Parmi les nombreux gènes en cause, la majorité joue un rôle dans la glycosylation de l’alpha-dystroglycane, processus nécessaire à son bon fonctionnement. Le groupe inclut entre autres le syndrome de Walker-Warburg (WWS), le syndrome muscle-œil-cerveau (MEB) et la DMC de type Fukuyama (DMCF).
• Laminopathies : liées à des anomalies du gène LMNA, qui code les lamines A/C.
• Sélénopathies : aussi appelées « syndrome de la colonne raide », elles sont dues au déficit en sélénoprotéine N lié à des anomalies du gène SELENON (anciennement SEPN1).
• Les autres DMC : groupe hétérogène dont les formes sont ultra-rares (moins d’une personne touchée sur 50 000). On y retrouve les DMC liées aux gènes BET1, GOSR2, TRAPPC11, INPP5K, CHKB, ITGA7, RYR1, SYNE1… impliqués dans le transport des vésicules cellulaires, le fonctionnement des mitochondries, etc.

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Une grande partie des protéines codées par les gènes impliqués dans les DMC interviennent dans la cohésion des fibres musculaires entre elles et avec leur environnement immédiat (matrice extracellulaire).
La laminine alpha 2 (mérosine), le collagène VI, le collagène XII, les intégrines et l’alpha-dystroglycane participent, chacune à leur niveau, au maintien d’une liaison entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule. Ce système d’amarrage entre les deux milieux permet aux cellules musculaires de s’adapter aux contraintes mécaniques, en particulier aux déformations qu’elles subissent lors d’une contraction du muscle. Si ce lien est altéré, le muscle est alors fragilisé.

Gros plan sur des protéines impliquées dans les DMC.

La fréquence globale des DMC est estimée entre 1 et 9 personnes pour 100 000. En France, on estime qu’il y aurait moins de 1 000 malades atteints de DMC. Les collagénopathies, les mérosinopathies et les alpha-dystroglycanopathies sont les plus fréquentes, et constituent chacune un peu moins d’un tiers des malades. Les autres (laminopathies, sélénopathies…) sont beaucoup plus rares et ne concernent que quelques dizaines de malades dans le pays.

La maladie se manifeste par un manque de force et de tonus musculaires (hypotonie) dès la naissance. L’enfant a des difficultés d’acquisition de fonctions motrices comme se tenir assis, garder la tête droite, rester debout ou marcher. Plus tard, il peut avoir des difficultés à courir, chuter fréquemment…

Les muscles et les tendons ont tendance à s’enraidir, parfois avant la naissance, ce qui provoque fréquemment des déformations des membres (les médecins parlent d’arthrogrypose) et de la colonne vertébrale (dos creux, scoliose…).

Une insuffisance respiratoire peut apparaître de façon transitoire à la naissance, ou plus durablement chez l’adolescent ou le jeune adulte. Elle est due à l’atteinte des muscles respiratoires qui retentit aussi sur la croissance de la cage thoracique et le développement des poumons. 

Une atteinte cardiaque est susceptible de survenir dans tous les types de DMC. Elle est cependant plus fréquente dans les dystroglycanopathies néonatales et dans les laminopathies, et plus rare et plus tardive dans les mérosinopathies et les sélénopathies.

Les formes les plus sévères de DMC peuvent s’accompagner d’anomalies oculaires, d’épilepsie, ou encore de difficultés intellectuelles.

Le diagnostic et la prise en charge d’une dystrophie musculaire congénitale se font dans des consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.

Les traitements sont pour le moment symptomatiques : la prise en charge vise à prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles, des articulations, de l’appareil respiratoire, du cœur et du tube digestif et à améliorer le confort de vie des malades. Elle est adaptée à la sévérité des symptômes.

Des recommandations de soins internationales
Un comité international de plus de 80 experts, l’International Standard of Care Committee for Congenital Muscular Dystrophy, s’est constitué, grâce au soutien financier de TREAT-NMD, Cure CMD et de l’AFM-Téléthon pour élaborer des recommandations de diagnostic et de prise en charge des dystrophies musculaires congénitales. Ces recommandations, qui font référence, ont été publiées en novembre 2010 (une version traduite en français est disponible).

• La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l’amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression d’une déformation de la colonne vertébrale (scoliose) par le port d’un corset et/ou d’une intervention chirurgicale (arthrodèse).
• La prise en charge respiratoire est commencée dès que le diagnostic est posé. Elle permet de faciliter le développement des poumons pour optimiser les capacités respiratoires puis d’entretenir une fonction pulmonaire optimale. La lutte contre l’insuffisance respiratoire chronique permet de limiter l’apparition d’une atteinte cardiaque secondaire.
• Un suivi cardiologique, précoce et régulier, permet de proposer des traitements adaptés (inhibiteurs de l’enzyme de conversion, diurétiques en cas de maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie), défibrillateur en cas de troubles du rythme cardiaque...) dès les premiers signes d’une éventuelle atteinte cardiaque. 

Des cardiologues spécialistes des dystrophies musculaires congénitales (DMC) ont élaboré, avec des représentants AFM-Téléthon de personnes atteintes de DMC, un document de référence sur la prise en charge cardiologique de ces maladies, destiné aux professionnels de santé, pour les guider dans les soins cardiologiques de ces maladies. 

• La prise en charge digestive et nutritionnelle améliore le transit, les éventuelles difficultés pour mastiquer et/ou avaler et prévient la dénutrition.
• En cas de faiblesse des muscles du visage, une prise en charge orthodontique favorise souplesse et croissance harmonieuse de la mâchoire et de la face.
• En cas d’atteinte cérébrale, une prise en charge spécifique (psychomotricité, orthophonie...) favorise le développement de l’enfant.

Les DMC étant des maladies génétiques, le conseil génétique permet de s’informer et d’être accompagné sur les risques de développer ou de transmettre la maladie.
EN SAVOIR + SUR LE CONSEIL GENETIQUE

La recherche sur les DMC est internationale, avec une implication particulièrement forte en France, en Angleterre, en Allemagne, en Turquie, au Japon et aux États-Unis.

La France a été en pointe très tôt dans ce domaine, avec la découverte de la mérosine par l’équipe de Fernando Tomé et Michel Fardeau en 1994. 

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L’actualité de la recherche dans les DMC est présentée lors de grands congrès internationaux sur les maladies neuromusculaires ou d’ateliers de travail réunissant un petit nombre d’experts :

• Myology, le congrès international sur la myologie, organisé par l’AFM-Téléthon ;
• le congrès international annuel de la World Muscle Society, congrès de référence sur les maladies neuromusculaires ;
• des ateliers de travail organisés par l’European Neuromuscular Centre (ENMC) portant sur les dystroglycanopathies, les laminopathies (en 2022) et les dystrophies musculaires en général en 2019).
   

Pour stopper le développement de la DMC chez une personne porteuse d’une anomalie génétique en cause, différents niveaux sont ciblés en fonction des approches thérapeutiques à l’étude : 
- l’ADN : avec l’introduction d’une copie fonctionnelle du gène responsable de la maladie, comme dans la DMC liée à FKRP, ou l'activation d’un « gène de secours », comme avec la « surexpression » de la laminine 111 dans la DMC liée à LAMA2 ;

- l’ARN messager : par exemple pour diminuer les quantités d’un gène muté devenu toxique comme dans les DMC liées au collagène VI ;
- la protéine : comme avec la restauration de la glycosylation de l’alpha-dystroglycane dans les alpha-dystroglycanopathies.

D’autres pistes à l’étude cherchent à rétablir la connexion déficiente entre la cellule musculaire et son environnement proche, notamment dans les DMC liées à LAMA2.

Certaines recherches s’intéressent aussi à l’altération des cellules satellites dans les DMC pour aider le muscle à se régénérer.

• Les bases de données médicales (entrepôts de données de santé, registres…) recueillent et centralisent des informations sur des patients (maladies, caractéristiques personnelles...) sur une même plateforme.
  
  Ce sont des outils indispensables pour mieux connaitre les maladies, surtout si elles sont rares, améliorer leur diagnostic et leur prise en charge, et faciliter l’identification de personnes pouvant être incluses dans les essais cliniques. Par exemple, le registre international des maladies musculaires congénitales, le CMDIR (Congenital Muscle Disease International Registry), recense des personnes atteintes d’une maladie congénitale du muscle, incluant les DMC.
   
• Les études d’histoire naturelle suivent des groupes de malades dans le temps afin de déterminer les caractéristiques du cours naturel d’une maladie. Cette connaissance de sa progression en l’absence de traitement peut servir ainsi à démontrer l’efficacité d’une thérapie potentielle lors d’un essai clinique.