Dystrophies musculaires congénitales

Les dystrophies musculaires congénitales (DMC) constituent un ensemble de maladies qui diffèrent, parfois beaucoup, les unes des autres. Elles sont caractérisées par une atteinte musculaire ("dystrophie") entrainant une faiblesse musculaire présente à la naissance ou apparaissant dans les premiers mois de la vie ("congénitale").

Le retentissement des DMC sur la motricité, la croissance et la respiration nécessite dès le diagnostic posé une prise en charge orthopédique et une surveillance cardio-respiratoire attentives et régulières. La thérapie génique commence à faire partie des pistes thérapeutiques à l’étude.

Différentes formes de dystrophies musculaires congénitales

Les chercheurs, scientifiques et médecins distinguent :

• les DMC liées à des anomalies de l'environnement proche de la cellule musculaire (la matrice extracellulaire); la DMC avec déficit primaire en mérosine (ou DMC 1A) et la DMC de type Ullrich sont les plus fréquentes.

• les DMC liées à des anomalies d'une protéine-clé, l'alpha-dystroglycane, de la surface des cellules musculaires, ou alphadystroglycanopathies : le syndrome de Walker-Warburg, le syndrome Muscle-œil-cerveau (ou MEB), la maladie de Fukuyama (ou FCMD)...
• les DMC liées à des anomalies des protéines du reticulum endoplasmique et de l’enveloppe nucléaire, comme la DMC avec déficit en sélénoprotéine N (syndrome de la colonne raide) liée à des anomalies du gène SELENON (anciennement SEPN1) qui code la sélénoprotéine N ou une forme sévère (LMNA-DMC) liée à des anomalies sporadiques du gène LMNA qui code les lamines A/C...

La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de DMC et à prévenirles complications, en particulier au niveau des muscles, des articulations et de l'appareil respiratoire. Elle est adaptée à l'importance des symptômes, très variable d'une forme de DMC à une autre et d'une personne à une autre.

Un suivi orthopédique et respiratoire est mis en place précocement, dès le diagnostic connu.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une dystrophie musculaire congénitale se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
• La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression d'une déformation de la colonne vertébrale (scoliose).

• La prise en charge respiratoire commencée dès les premiers signes d'une atteinte respiratoire permet de conserver des capacités pulmonaires optimales.
• Un suivi cardiologique permet de mettre en place une prise en charge adaptée dès les premiers signes d'une évenutelle atteinte cardiaque.

Un travail sur les atteintes cardiaques dans les DMC a été mené par des cardiologues spécialistes de ces pathologies en lien avec les représentants des malades du Groupe d'intérêt Dystrophies musculaires congénitales (DMC) a permis de produire un document de référence pour le suivi cardiaque des malades, disponible sur le blog du groupe d'intérêt.

• Une prise en charge orthodontique favorise souplesse et croissance harmonieuse de la mâchoire et de la face.

• En cas d'atteinte cérébrale, une prise en charge spécifique (psychomotricité, orthophonie...) favorise le développement de l’enfant.

• Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Toutes les dystrophies musculaires congénitales (DMC) sont des maladies d’origine génétique : elles sont dues à des anomalies de l'ADN. Jusqu'à présent, près de 40 gènes (codant autant de protéines) différents impliqués dans les DMC ont été identifiés.

Une grande partie des protéines codées par ces gènes intervient dans les interactions entre la cellule musculaire et son environnement immédiat et préserve les cellules musculaires du stress mécanique lors des contractions musculaires.

Il existe plusieurs formes de DMC qui se manifestent de manière très différente. Souvent, les muscles manquent de tonus musculaire (hypotonie musculaire) et les articulations ont tendance à s'enraidir (rétractions musculaires, voire enraidissements articulaires; lorsqu'elles sont présentes à la naissance, les médecins parlent d'arthrogrypose).

La gravité est variable d'une forme de DMC à l'autre. La plupart ne sont pas évolutives. Si elles le sont, elles le sont à un rythme lent.

Zoom sur... les dystrophies musculaires congénitales

Ce document présente une information générale, scientifique, médicale, psychologique et sociale sur les DMC  : Sont-elles fréquentes ? Comment se manifestent-elles ? Comment évoluent-elles ? Comment se transmettent-elles ? Quelle prise en charge médicale ? Où consulter ? Quand ? Quelles démarches administratives ?... Il développe les différents aspects de ce qui peut être fait sur les plans médical, psychologique, social et dans la vie quotidienne pour vivre avec une dystrophie musculaire congénitale.

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Les efforts de recherche sur les dystrophies musculaires congénitales sont conduits à travers le monde avec une implication particulièrement forte en France, en Angleterre, en Allemagne, en Turquie, au Japon et aux États-Unis.

La France a toujours été en pointe dans ce domaine, surtout depuis la découverte de la mérosine en 1994 par l’équipe de Fernando Tomé et Michel Fardeau. Depuis, 39 gènes ont été identifiés. Les progrès dans les techniques d'analyse d'ADN permettant de découvrir régulièrement de nouveaux gènes impliqués.

À l'occasion du congrès Myology 2019, Carsten Bonneman (USA) a présenté une approche utilisant de petits ARN interférents ou le système CRIPSR/Cas9 dans la dystrophie musculaire congénitale d'Ullrich.

Quelques chiffres… 

7 essais cliniques en cours ou en préparation dans les dystrophies musculaires congénitales répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (interrogation du 2 décembre 2021). 105 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2021 d'après PubMed (interrogation du 2 décembre 2021).

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Des évènements scientifiques témoignant d'une recherche active

L'actualité de la recherche dans les dystrophies musculaires congénitales est présentée lors de grands congrès internationaux sur les maladies neuromusculaires ou d'ateliers de travail plus réunissant un petit nombre d'experts :

• Myology, le congrès international sur la myologie, organisé par l'AFM-Téléthon,
• le congrès international annuel de la World Muscle Society, congrès de références sur les maladies neuromusculaires
• un atelier de travail organisé par l'European Neuromuscular Centre (ENMC) portant sur « Dystroglycane et aux dystroglycanopathies » prévu du 4 au 6 septembre 2020 a été reporté en mars 2021 du fait de la situation sanitaire.

Resolidariser les cellules musculaires à leur environnement

Différentes pistes sont à l’étude pour pallier la rupture de connexion entre la cellule musculaire et son environnement proche qu’est la matrice extracellulaire, par exemple en apportant une petite molécule de liaison pour remplacer la mérosine (ou laminine 211).

La thérapie génique

La thérapie génique est en plein développement dans des formes adultes de myopathies des ceintures dues à des anomalies de gènes impliqués dans les DMC, comme celles liées au gène FKRP.

Le saut d’exon est un autre type de thérapie génique, qui est exploré dans les DMC liées au collagène VI.

Un essai clinique de candidat-médicament

Un premier essai clinique s'est déroulé de décembre 2014 à janvier 2018 aux États-Unis. Il a évalué le devenir dans l'organisme et la sécurité d'utilisation de l'omigapil, une molécule développée par Santhera Pharmaceuticals chez des enfants et des adolescents atteints de DMC de type 1A ou de DMC de type Ullrich.  Les résultats de l'essai de l'omigapil montrent que le produit est bien toléré.

Dans des modèles animaux de DMC, l'omigapil entraine une diminution de la sévérité des symptômes et une augmentation de la survie.

Mieux connaître pour mieux soigner

La base de données internationale des dystrophies musculaires congénitales (CMDIR), créée en 2009 collecte des données de santé sur plus de 2600 personnes atteintes de myopathie (dystrophies musculaires congénitales, mais aussi myopathies des ceintures, myopathies congénitales ou myopathies myofibrillaires). C'est un outil essentiel sur lequel s'appuyer pour améliorer le diagnostic et la prise en charge de ces maladies et de faciliter l’identification des personnes susceptibles d’être incluses dans un essai clinique.

Des recommandations internationales

Un comité international de plus de 80 experts, l'International Standard of Care Committee for Congenital Muscular Dystrophy, s'est constitué, grâce au soutien financier de TREAT-NMD, Cure CMD et de l'AFM-Téléthon pour élaborer des recommandations de diagnostic et de prise en charge des dystrophies musculaires congénitales. Ces recommandations, qui font référence, ont été publiées en novembre 2010.