Myopathies congénitales

Publié le 22/06/2022

Les myopathies congénitales sont des maladies rares d'origine génétique qui touchent le muscle. Elles se manifestent par une faiblesse musculaire apparaissant généralement dès la naissance ou dans les premiers mois.

Que sont les myopathies congénitales ?

Les myopathies congénitales sont des maladies du muscle ("myopathies") dans lesquelles, dès la naissance ("congénitales") la fibre musculaire est plus fragile car sa structure est modifiée. La diminution de la force musculaire se manifeste à la naissance ou plus tardivement.

La prise en charge précoce, dès le diagnostic, permet à l’enfant de bien grandir en limitant les effets de la maladie sur sa croissance, sur son poids, sur ses muscles et ses articulations et sur ses poumons. Médecins et chercheurs impliqués œuvrent à optimiser cette prise en charge et à développer des candidats médicaments pour améliorer l’espérance et la qualité de vie des malades.

On distingue trois grands groupes de myopathies congénitales en fonction du type d’anomalies de la fibre musculaire retrouvées au microscope :

  • les myopathies avec cores, caractérisées par la présence de zones anormales, appelées "cores", à l’intérieur des fibres musculaires : myopathie avec cores centraux et myopathie avec multi-minicores.
  • les myopathies avec accumulation de protéines caractérisées par la présence anormale d’amas de protéines dans les fibres musculaires : myopathie avec bâtonnets (ou myopathie avec némaline) et myopathie avec "cap".
  • les myopathies avec noyaux centraux caractérisées par une localisation inhabituelle des noyaux au centre des fibres musculaires : myopathie centronucléaire et myopathie myotubulaire.

S'y ajoutent des formes extrêmement rares de myopathies congénitales dont seulement quelques cas ont été décrits dans la littérature médicale et scientifique : myopathie avec accumulation de myosine, myopathie avec corps réducteurs, myopathie avec disproportion des types de fibres et myopathie sarcotubulaire.

Que peut-on faire ?

La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles, des articulations et de l'appareil respiratoire. Adaptée à l'importance des symptômes, elle améliore le confort et la durée de vie des personnes atteintes de myopathie congénitale.

Une surveillance musculaire, orthopédique, respiratoire, nutritionnelle, bucco-dentaire, précoce et régulière, permet de mettre en œuvre au bon moment - en fonction de l'évolution de chacun - les techniques de prise en charge nécessaires à la prévention et à la limitation des conséquences de la myopathie congénitale.

  • Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie congénitale se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
  • La prise en charge respiratoire commencée dès les premiers signes d'une atteinte respiratoire permet de conserver des capacités pulmonaires optimales.
  • La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression de déformation articulaire (voire osseuse) lorsque l’enfant grandit.
  • Une prise en charge orthodontique favorise souplesse et croissance harmonieuse de la mâchoire et de la face.
  • Des difficultés à se nourrir (mâcher et avaler) peuvent retentir sur le poids de l'enfant. Un suivi nutritionnel est important pour suivre la croissance et la prise de poids de l'enfant.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

À quoi sont-elles dues ?

La faiblesse musculaire présente dans  les myopathies congénitales est liée à des anomalies de la structure des fibres musculaires, visibles au microscope, qui retentissent sur le bon fonctionnement des fibres musculaires, sans pour autant aboutir à leur destruction. Ces anomalies, pas ou peu évolutives en elles-mêmes, sont d'origine génétique.

Plus de 30 gènes impliqués dans l'apparition et la transmission d’une myopathie congénitale ont été identifiés. Ils codent des protéines qui interviennent dans le fonctionnement de la fibre musculaire, en particuliers dans la contraction. 

Comment se manifestent-elles ?

Dans les myopathies congénitales, les muscles manquent de tonus (hypotonie musculaire), entraînant des difficultés motrices et respiratoires, les articulations ont tendance à s'enraidir (rétractions musculaires, voire enraidissements articulaires). 

Il existe plusieurs formes de myopathies congénitales, de gravité variable d'une forme de myopathie congénitale à l'autre. Les conséquences pour la personne atteinte peuvent être très variables.

Les médecins distinguent les formes sévères qui se manifestent avant ou dès la naissance des formes plus modérées révélées peu après la naissance ou dans l’enfance (certaines formes ne se manifestent qu'à l'âge adulte).

Où en est la recherche ?

La recherche sur les myopathies congénitales est particulièrement active à la fois pour identifier de nouveaux gènes en cause ou pour découvrir et explorer de nouvelles pistes thérapeutiques.

Quelques chiffres… 

158 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2021 d'après Pubmed (interrogation du 2 décembre 2021). 20 essais cliniques en cours ou en préparation étaient répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (interrogation du 2 décembre 2021).

Voir les Avancées dans les myopathies congénitales

Lors du congrès Myology 2019, organisé par l’AFM-Téléthon, Jocelyn Laporte (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire) a fait le point sur les différentes approches thérapeutiques sur les myopathies congénitales.

Un comité international sur les myopathies congénitales

Un comité international constitué de 59 experts (y compris des français), l’ICSCM (International Committee on Standard of Care for Congenital Myopathies) a élaboré en 2012 des recommandations pour la prise en charge des myopathies congénitales, suivies, en 2014, par des recommandations pour le diagnostic des myopathies congénitales. Ces recommandations de bonnes pratiques sont destinées aux professionnels de santé (médecins, biologistes…) amenés à faire le diagnostic et à prendre en charge des personnes atteintes de myopathie congénitale. Elles seront mises à jour au fur et à mesure de l’évolution des connaissances sur ces maladies.

Une base de données internationale CMDIR, soutenue par plusieurs associations de malades, créée en 2009, en rassemblant les données médicales de plus de 2000 personnes atteintes de différentes formes de myopathie congénitale et de dystrophie musculaire congénitale, contribue à améliorer le diagnostic et la prise en charge de ces maladies.

Une recherche génétique active

Depuis 2015, 9 nouveaux gènes en lien avec une forme de myopathies congénitales ont été identifiés : ACTA1, KY,CACNA1S,ZAK,MYPN, SPTBN4, RYR1, CASQ1 et RYR3 (impliqué dans différentes formes de myopathie congénitale).

Le projet Myocapture est un projet collaboratif (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, Strasbourg - IGBMC, Généthon et l’Institut de Myologie) coordonné par Jocelyn Laporte (IGBMC). Il vise à identifier de nouveaux gènes dans les maladies neuromusculaires et en particulier dans les myopathies congénitales, en analysant l'ADN de 1200 personnes atteintes d’une maladie neuromusculaire et pour qui aucune anomalie génétique n'a pu être identifiée jusque-là. Des résultats préliminaires annoncés lors des 15èmes Journées de la Société française de Myologie (22 au 24 novembre 2017 à Colmar) ont montrés que chez 80% des familles, le gène en cause dans la maladie est en fait un gène déjà connu ; dans le reste des cas, il s’agit d’un nouveau gène.

La thérapie génique

  • Une thérapie génique conçue à Généthon, l’AT132, qui apporte le gène MTM1 chez les enfants atteints de myopathie myotubulaire liée à l'X, est en cours d’évaluation dans le cadre de l'essai ASPIRO. Chez les enfants traités, des bénéfices indéniables ont été observés sur la force musculaire, la motricité, et les capacités respiratoires.
  • L’essai ASPIRO démarré en 2017 a été suspendu en 2021 du fait du décès de quatre participants. Depuis, aucun autre participant n’a été recruté, mais les 24 enfants qui ont reçu l’AT132 continuent de faire des progrès et d’être surveillés attentivement et régulièrement.
  • Une autre approche de thérapie génique dans la myopathie myotubulaire concerne le DYN101, un oligonucléotide antisens qui cible l'ARN messager de la dynamine 2. Un premier essai évaluant le DYN101 a démarré et a été arrêté du fait de problèmes de tolérance. Le laboratoire Dynacure qui a développé ce produit poursuit la recherche de nouvelles approches thérapeutiques.

Plus d'informations sur la myopathie myotubulaire et la thérapie génique.

L'approche pharmacologique

Un essai américain a évalué un traitement par antioxydant (N-acétylcystéine) dans la myopathie congénitale liée à Ryr1. Si l’essai n’a pas permis de mettre en évidence d’amélioration de l’endurance physique grâce au candidat-médicament, il apporte une meilleure connaissance sur l’évolution de cette maladie sur laquelle s’appuyer pour de futurs essais.

Voir le Zoom sur… la recherche dans les myopathies congénitales