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Myopathie congénitale

Des maladies rares d'origine génétique qui touchent le muscle

Les myopathies congénitales se manifestent par une faiblesse musculaire apparaissant généralement dès la naissance ou dans les premiers mois. La prise en charge précoce, dès le diagnostic, permet à l’enfant de bien grandir en limitant les effets de la maladie sur sa croissance, sur son poids, sur ses muscles et ses articulations et sur ses poumons. Médecins et chercheurs impliqués œuvrent à optimiser cette prise en charge et à développer des candidats médicaments pour améliorer l’espérance et la qualité de vie des malades.

Que sont les myopathies congénitales ?

Les myopathies congénitales sont des maladies du muscle ("myopathies") dans lesquelles, dès la naissance ("congénitales") la fibre musculaire est plus fragile car sa structure est modifiée. La diminution de la force musculaire se manifeste à la naissance ou plus tardivement. 

On distingue trois grands groupes de myopathies congénitales en fonction du type d’anomalies de la fibre musculaire retrouvées au microscope :

  • les myopathies avec cores, caractérisées par la présence de zones anormales, appelées "cores", à l’intérieur des fibres musculaires : myopathie avec cores centraux et myopathie avec multi-minicores.
  • les myopathies avec accumulation de protéines caractérisées par la présence anormale d’amas de protéines dans les fibres musculaires : myopathie avec bâtonnets (ou myopathie avec némaline) et myopathie avec "cap".
  • les myopathies avec noyaux centraux caractérisées par une localisation inhabituelle des noyaux au centre des fibres musculaires : myopathie centronucléaire et myopathie myotubulaire.

S'y ajoutent des formes extrêmement rares de myopathies congénitales dont seulement quelques cas ont été décrits dans la littérature médicale et scientifique : myopathie avec accumulation de myosine, myopathie avec corps réducteurs, myopathie avec disproportion des types de fibres et myopathie sarcotubulaire.

 

En savoir + sur la prise en charge médicale

 

À quoi sont-elles dues ?

La faiblesse musculaire présente dans  les myopathies congénitales est liée à des anomalies de la structure des fibres musculaires, visibles au microscope, qui retentissent sur le bon fonctionnement des fibres musculaires, sans pour autant aboutir à leur destruction. Ces anomalies, pas ou peu évolutives en elles-mêmes, sont d'origine génétique.

Plus de 30 gènes impliqués dans l'apparition et la transmission d’une myopathie congénitale ont été identifiés. Ils codent des protéines qui interviennent dans le fonctionnement de la fibre musculaire, en particuliers dans la contraction. 

 

En savoir + sur la recherche

 

Où en est la recherche ?

La recherche sur les myopathies congénitales est particulièrement active à la fois pour identifier de nouveaux gènes en cause ou pour découvrir et explorer de nouvelles pistes thérapeutiques.

Quelques chiffres… 

  • 159 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2019 d'après Pubmed (interrogation du 2 décembre 2020).
  • 13 essais cliniques en cours ou en préparation étaient répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (interrogation du 2 décembre 2020).
Lors du congrès Myology 2019, organisé par l’AFM-Téléthon, Jocelyn Laporte (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire) a fait le point sur les différentes approches thérapeutiques sur les myopathies congénitales.

Un comité international sur les myopathies congénitales

Un comité international constitué de 59 experts (y compris des français), l’ICSCM (International Committee on Standard of Care for Congenital Myopathies) a élaboré en 2012 des recommandations pour la prise en charge des myopathies congénitales, suivies, en 2014, par des recommandations pour le diagnostic des myopathies congénitales. Ces recommandations de bonnes pratiques sont destinées aux professionnels de santé (médecins, biologistes…) amenés à faire le diagnostic et à prendre en charge des personnes atteintes de myopathie congénitale. Elles seront mises à jour au fur et à mesure de l’évolution des connaissances sur ces maladies.

Une base de données internationale CMDIR, soutenue par plusieurs associations de malades, créée en 2009, en rassemblant les données médicales de plus de 2000 personnes atteintes de différentes formes de myopathie congénitale et de dystrophie musculaire congénitale, contribue à améliorer le diagnostic et la prise en charge de ces maladies.

Une recherche génétique active

Depuis 2015, 9 nouveaux gènes en lien avec une forme de myopathies congénitales ont été identifiés :ACTA1, KY, CACNA1S, ZAK, MYPN, SPTBN4, RYR1, CASQ1 et RYR3 (impliqué dans différentes formes de myopathie congénitale).

Le projet Myocapture est un projet collaboratif (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, Strasbourg - IGBMC, Généthon et l’Institut de Myologie) coordonné par Jocelyn Laporte (IGBMC). Il vise à identifier de nouveaux gènes dans les maladies neuromusculaires et en particulier dans les myopathies congénitales, en analysant l'ADN de 1200 personnes atteintes d’une maladie neuromusculaire et pour qui aucune anomalie génétique n'a pu être identifiée jusque-là. Des résultats préliminaires annoncés lors des 15èmes Journées de la Société française de Myologie (22 au 24 novembre 2017 à Colmar) ont montrés que chez 80% des familles, le gène en cause dans la maladie est en fait un gène déjà connu ; dans le reste des cas, il s’agit d’un nouveau gène.

La thérapie génique

  • Un essai de thérapie génique a démarré en septembre 2017 dans la myopathie myotubulaire. L'essai ASPIRO se déroule dans plusieurs pays dont la France. Il a pour objectif d'évaluer la sécurité et l’efficacité du candidat-médicament chez 12 enfants âgés de moins de 5 ans.

En janvier 2018, des résultats préliminaires pour les trois premiers enfants traités sont annoncés par communiqué de presse. Ils montrent des premiers signes d’efficacité du candidat-médicament.

De nouveaux résultats intermédiaires présentés lors du 24ème congrès annuel de la World Muscle Society confirment l’efficacité de la thérapie génique : les 7 premiers participants ont pu récupérer leurs capacités à respirer sans assistance respiratoire,  à se mettre debout, voire à marcher pour certains.

Trois participants ayant reçu la forte dose de traitement ont montré les signes d’une pathologie hépatobiliaire grave. Des investigations sont en cours pour identifier les raisons de ces complications, qu’aucun des participants ayant reçu la faible dose de traitement n’a développé.

Un candidat-médicament issu de 8 ans de recherche 

Cette approche de thérapie génique a été possible grâce à une collaboration entre l'équipe d'Ana Buj-Bello de Généthon et des équipes américaines. En 2014, l’efficacité de la thérapie génique avait été démontrée pour la première fois dans des modèles animaux de myopathie myotubulaire sévère par l'équipe d'Ana  Buj Bello, en collaboration avec deux équipes américaines (Université de Washington et Harvard Medical School). A. Buj-Bello (Généthon) avait présenté, à l’occasion du congrès international Myology 2016 organisé par l’AFM-Téléthon (mars 2016 à Lyon), la récupération d’une motricité rapide et durable (3 ans de recul), après thérapie génique (y compris une fois la maladie installée) chez un chien modèle de myopathie myotubulaire. 

Ana Buj-Bello – Généthon (Paris) a annoncé des résultats très encourageants de l’essai de thérapie génique mené sur des enfants atteints de myopathie myotubulaire lors du congrès Myology2019.

  • Une autre approche de thérapie génique dans la myopathie myotubulaire est en cours de développement par l'équipe de Jocelyn Laporte à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, Strasbourg). Les premiers résultats montrent une amélioration des symptômes des souris atteintes de myopathie myotubulaire.

L'approche pharmacologique

Un essai américain a évalué un traitement par antioxydant (N-acétylcystéine) dans la myopathie congénitale liée à Ryr1. Si l’essai n’a pas permis de mettre en évidence d’amélioration de l’endurance physique grâce au candidat-médicament, il apporte une meilleure connaissance sur l’évolution de cette maladie sur laquelle s’appuyer pour de futurs essais. 

Voir le Zoom sur… la recherche dans les myopathies congénitales

Aller plus loin

Comment se manifestent les myopathies congénitales ?

Dans les myopathies congénitales, les muscles manquent de tonus (hypotonie musculaire), entraînant des difficultés motrices et respiratoires, les articulations ont tendance à s'enraidir (rétractions musculaires, voire enraidissements articulaires). 

Il existe plusieurs formes de myopathies congénitales, de gravité variable d'une forme de myopathie congénitale à l'autre. Les conséquences pour la personne atteinte peuvent être très variables.

Les médecins distinguent les formes sévères qui se manifestent avant ou dès la naissance des formes plus modérées révélées peu après la naissance ou dans l’enfance (certaines formes ne se manifestent qu'à l'âge adulte).

Que peut-on faire ?

La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles, des articulations et de l'appareil respiratoire. Adaptée à l'importance des symptômes, elle améliore le confort et la durée de vie des personnes atteintes de myopathie congénitale.

Une surveillance musculaire, orthopédique, respiratoire, nutritionnelle, bucco-dentaire, précoce et régulière, permet de mettre en œuvre au bon moment - en fonction de l'évolution de chacun - les techniques de prise en charge nécessaires à la prévention et à la limitation des conséquences de la myopathie congénitale.

  • La prise en charge respiratoire commencée dès les premiers signes d'une atteinte respiratoire permet de conserver des capacités pulmonaires optimales.
  • La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression de déformation articulaire (voire osseuse) lorsque l’enfant grandit.
  • Une prise en charge orthodontique favorise souplesse et croissance harmonieuse de la mâchoire et de la face.
  • Des difficultés à se nourrir (mâcher et avaler) peuvent retentir sur le poids de l'enfant. Un suivi nutritionnel est important pour suivre la croissance et la prise de poids de l'enfant.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Pour aller plus loin

Publié le : 02/12/2020

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien