Myopathie de Duchenne : le givinostat autorisé aux États-Unis
La FDA a autorisé la commercialisation du givinostat (Duvyzat™) dans la dystrophie musculaire de Duchenne aux États-Unis : son action anti-inflammatoire et antifibrotique protégerait le muscle et sa fonction, comme l’indique l’essai EPIDYS. Une demande d’autorisation de mise le marché européen est en cours d’examen.
Le laboratoire Italfarmaco qui a développé et porté en essai clinique le givinostat dans la dystrophie musculaire de Becker (DMB) et de Duchenne (DMD), a annoncé le 21 mars 2024, son approbation commerciale par la Food and Drug Administration (FDA) sous le nom de Duvyzat™ dans la DMD, chez les garçons âgés de 6 ans et plus.
Si ses effets semblent mitigés dans la DMB, le givinostat parait plus actif dans la myopathie de Duchenne, comme le montre une publication parue début avril 2024 et sur laquelle repose la décision de la FDA. Elle rapporte les données de l’essai de phase III EPIDYS qui a eu lieu dans 41 centres répartis dans 11 pays dont la France.
Le givinostat cible les HDAC
À la différence d’autres voies thérapeutiques axées sur la production de dystrophine dans le muscle, le givinostat agit sur les conséquences de la maladie sur ce dernier : inflammation, fibrose, nécrose, remplacement par du tissu graisseux…
- Son action passe par l’inhibition des histones désacétylases, ou HDAC, grande famille de molécules intracellulaires qui activent ou inhibent l’expression de certains gènes. Certaines d’entre elles participent au maintien du muscle sain (protection, régénération…). Mais, dans les muscles dystrophiques comme dans la DMD, elles ont aussi tendance à s’emballer, activant les voies de l’inflammation, de la fibrose, la production de myostatine via la follistatine… ce qui contribuerait au développement de la maladie.
- Bloquer ces HDAC avec des composés inhibiteurs comme le givinostat, aboutit à une amélioration de la structure et de la composition du muscle dystrophique observable au microscope (image histologique). Cela a été montré chez des souris modèles de la DMD et chez l’homme lors d’un essai dans la dystrophie musculaire de Becker où le givinostat a diminué le remplacement graisseux du muscle.
Des capacités motrices mieux préservées après 72 semaines de givinostat
L’essai EPIDYS en double aveugle contre placebo a concerné 179 garçons atteints de DMD, âgés de 6 à 17 ans , en capacité de marcher et traités avec des corticoïdes. Ils ont reçu deux fois par jour durant un an et demi soit le traitement de givinostat, soit un placebo, en suspension buvable.
Les résultats sur 81 participants traités avec le givinostat et 39 avec le placebo montrent que le givinostat préserve davantage la fonction motrice au cours du temps de l’essai.
- Monter 4 marches se fait significativement plus vite dans le groupe « givinostat » que dans le groupe non traité, après 72 semaines de traitement (1,78 secondes de moins en moyenne) ; cette capacité décline aussi moins vite dans le groupe traité.
- Une même tendance est observée pour les scores moteurs issus des mesures de l’échelle NSAA, tout comme au test de 6 minutes de marche.
- Enfin, les muscles analysés chez les participants ayant reçu du givinostat contiennent moins d’amas graisseux que ceux des patients ayant reçu le placebo.
Le givinostat semble bien toléré, malgré des effets secondaires transitoires comme des diarrhées et des vomissements pour les plus fréquents.
L’évaluation du givinostat se poursuit par un essai en ouvert dans la DMD, qui a lieu aussi en France.
Sources
Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
Mercuri E, Vilchez JJ, Boespflug-Tanguy O et al.
Lancet Neurol. 2024 Apr;23(4):393-403.
Italfarmaco Receives FDA Approval for Duvyzat™ (givinostat) in Duchenne Muscular Dystrophy. Communiqué de presse d’Italfarmaco. 21 mars 2024