Syndromes myasthéniques congénitaux

Les différents syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) provoquent une fatigabilité excessive et une faiblesse musculaire qui tend à s’aggraver à l’effort et fluctue souvent au fil des heures, augmentant en fin de journée. Ces symptômes peuvent également s’exacerber à l’occasion d’une infection, d’une fièvre ou d’un stress prolongé. En dehors de ces circonstances particulières, les manifestations d’un SMC restent stables dans la majorité des cas.

D’un muscle à l’autre

La faiblesse musculaire des SMC prédomine, dans la plupart des cas, au niveau des muscles de la tête et du cou entrainant une vision double (diplopie), des difficultés pour bouger les yeux (ophtalmoplégie ou ophtalmoparésie), garder les paupières ouvertes (ptosis), avoir des expressions marquées du visage (parésie ou paralysie facile) ou avaler (dysphagie). Les muscles respiratoires, ceux des membres et ceux du tronc (axiaux) peuvent également être touchés.

D'un âge de début à l'autre

L’intensité des symptômes et leur évolution sont très variables selon les personnes, le type de syndrome myasthénique congénital et l’âge auquel il commence à se manifester.

• À la naissance, la maladie peut s’exprimer par une faiblesse musculaire généralisée importante (hypotonie, se traduisant par une absence de mouvement spontané du nouveau-né), des difficultés pour respirer, téter ou avaler, des modifications de la voix ou des accès de défaillance respiratoire brutales.
• En cas de SMC apparu plus tard dans l’enfance, ce sont plutôt un retard d’acquisition de la station assise et/ou de la marche, une tête tombante, des difficultés à suivre un objet des yeux sans bouger la tête, un « strabisme », une chute des paupières et/ou des difficultés à s’alimenter qui attirent l’attention.

Selon le gène en cause, le médecin peut prescrire un ou plusieurs des médicaments suivants :
anticholinestérasiques (Prostigmine®, Mestinon®, Mytelase®…), éphédrine, salbutamol, 3,4-diaminopyridine ou amifampridine (Firdapse®), fluoxétine…

Il s’agit de médicaments « repositionnés » dans les syndromes myasthéniques congénitaux : ils sont utilisés depuis des années pour soigner d’autres maladies (asthme, troubles du rythme cardiaque, dépression…). 

Même si leurs mécanismes d’action ne sont pas toujours très bien compris, ils ont modifié du tout au tout le traitement et le pronostic des SMC. Ils ne font pas disparaître la maladie (l’anomalie génétique persiste) mais peuvent entrainer une amélioration très importante des symptômes, y compris lorsqu’ils sont sévères avec par exemple une possible reprise de la marche alors que la faiblesse musculaire obligeait, avant le traitement, à utiliser un fauteuil roulant.

La prise en charge médicale vise à réduire la faiblesse musculaire et à prévenir les complications. Elle est adaptée au cas par cas, selon le type de syndrome myasthénique congénital en cause et l’importance des symptômes qu’il entraine. Elle peut comporter outre les médicaments :  

• de la kinésithérapie, pour entretenir la musculature, mais aussi pour limiter les rétractions musculaires et conserver l’amplitude des articulations, parfois en association avec le port d’attelles et la chirurgie,
• des séances d’orthoptie (rééducation des yeux) et d’orthophonie (voix et troubles de la déglutition),
• des séances de kinésithérapie respiratoire et une assistance à la ventilation,
• le conseil génétique, pour s’informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l'avenir,
• un suivi en ergothérapie avec si nécessaire la mise en place d’aides techniques (pour les difficultés d’écriture notamment),
• une prise en charge par un neuropsychologue le cas échéant,
• une ventilation non invasive ou par trachéotomie si nécessaire,
• une prise en charge nutritionnelle (compléments, nutrition par sonde…)
• une activité physique adaptée, régulière et modérée, si possible guidée par un professionnel

Certains médicaments sont formellement contre-indiqués et d’autres à utiliser avec précautions avec un syndrome myasthénique congénital. En cas de doute, n’hésitez pas à demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

(Source : Orphanet Urgences)
 

Dans l’idéal, une personne atteinte d’un syndrome myasthénique congénital devrait être suivie par une équipe rassemblant différents professionnels de santé (dite « pluridisciplinaire ») coordonnée par un neuropédiatre ou neurologue dans un Centre de référence ou de compétences dédié aux maladies neuromusculaires, en lien avec son médecin traitant. 
Selon le Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) publié en 2021, une consultation pluridisciplinaire spécialisée devrait être organisée au moins deux fois par an, pour notamment évaluer la croissance et le développement, la gêne musculaire, le déficit moteur et la tolérance du traitement, vérifier les vaccinations et réaliser différents examens (prise de sang, radiographie, épreuves fonctionnels respiratoires…)
 

Plus de 30 gènes sont actuellement connus pour provoquer, lorsqu’ils présentent une mutation, un syndrome myasthénique congénital. Le premier a été identifié en 1 995. Chacun code une protéine présente au niveau de la jonction neuromusculaire, c'est-à-dire de la zone de contact (synapse) entre le nerf - par qui le signal de contraction (influx nerveux) arrive - et le muscle, qui se contracte sous l'impulsion de l'influx nerveux. La jonction neuromusculaire est la zone de transmission au muscle de l'ordre de contraction du nerf moteur. Les anomalies de la protéine touchée entrainent un défaut de transmission de l’influx nerveux à l’origine des manifestations de la maladie. 

Selon l'élément de la jonction neuromusculaire perturbé, on distingue les syndromes myasthéniques congénitaux : 

• pré-synaptiques (en amont de la synapse, à l'extrémité du nerf)
• synaptiques (au niveau de la fente synaptique, dans l'espace entre le nerf et le muscle)
• postsynaptiques (en aval de la synapse, au niveau de la membrane musculaire)
• avec un déficit de la glycosylation, liés à des gènes codant des enzymes impliquées dans l’ajout de sucre (glycosylation) sur certaines protéines de la jonction neuromusculaire (par exemple sur le récepteur de l'acétylcholine)
   
  

Une transmission familiale variable

L’anomalie génétique responsable d’un SMC se transmet à la descendance selon un mode le plus souvent autosomique récessif, plus rarement autosomique dominant. Pour certains gènes, ces deux types de transmission sont possibles, selon le type de mutation en cause.

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont des maladies neuromusculaires dues à des anomalies de l'ADN, héréditaires et rares puisqu’elles toucheraient environ 1 personne sur 250 000. Leur découverte est relativement récente : il a fallu attendre 1 977 pour que la première description d’un SMC soit publiée. 
De ce fait, ces maladies restent mal connues des médecins non experts en maladies neuromusculaires, d’où parfois un délai entre les premières manifestations (surtout si elles surviennent après la petite enfance) et le moment où le diagnostic est posé. 

Pour affirmer qu’il s’agit d’un SMC, le médecin se base notamment sur les manifestations de la maladie, l’existence éventuelle de cas comparables dans la famille, un examen clinique à la recherche de signes évocateurs, les résultats de l’électromyogramme, la présence d'anomalies dans un gène connu pour donner un SMC, identifiées par un test génétique et qui permet d’affirmer avec certitude le diagnostic. Attention néanmoins, les chercheurs n’ont pas encore identifié chacun des gènes responsables. L’analyse génétique peut donc ne révéler aucune anomalie (près d’un tiers des cas) alors qu’il s’agit bien d’un SMC.

À l'occasion du congrès Myology, Jean-Louis Bessereau (Lyon) explique les mécanismes pathologiques impliqués dans les SMC et comment ils sont étudiés en laboratoire.

Une organisation dédiée

En France, le réseau français des Syndromes myasthéniques congénitaux a été créé en 2001 par des médecins et chercheurs de l'Institut de Myologie (Paris). Il regroupe des experts médico-scientifiques travaillant sur les syndromes myasthéniques congénitaux. Plus de 300 personnes atteintes de SMC sont suivies par ce réseau. 

Les traitements de demain se conçoivent aujourd’hui 

Différentes manières de traiter les syndromes myasthéniques congénitaux sont à l’étude avec l’objectif de stabiliser la jonction neuromusculaire, comme :
-    la thérapie génique, avec par exemple des travaux précliniques (souris) portant sur un virus adéno-associé (AAV) apportant le gène DOK7 dans un modèle murin de SMC DOK7, 
-    l’injection d’anticorps produits en laboratoire et dirigés contre le récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle (MuSK).

La recherche de nouveaux gènes

À ce jour, plus de 30 gènes impliqués dans une forme ou l’autre de SMC ont été identifiés. Les scientifiques continuent cependant de rechercher des nouveaux gènes car on estime à environ 30% la proportion de personnes atteintes d’un SMC dont la cause génétique n’est pas encore connue.
En 2020,ont  été identifiées pour la première fois des anomalies dans un nouveau gène (TOR1AIP1 codant une protéine localisée à la membrane des noyaux des cellules musculaires chez deux frères présentant un syndrome myasthénique congénital. Ces anomalies entraineraient des défauts dans la transmission neuromusculaire.

Des rendez-vous réguliers

La recherche dans les syndromes myasthéniques congénitaux est régulièrement abordée lors de grands congrès nationaux ou internationaux comme les Journées de la Société française de Myologie (SFM) ou le congrès international Myologyorganisé par l’AFM-Téléthon.