Myopathie myofibrillaire

Les myopathies myofibrillaires sont des maladies du muscle (myopathies), dans lesquelles il existe une désorganisation des myofibrilles. Elles débutent au niveau du disque Z, la structure qui délimite et ancre l'unité contractile du muscle (le sarcomère).

La myofibrille, le support de la contraction musculaire
À l'intérieur de chaque fibre musculaire, des milliers de myofibrilles s'étendent sur toute la longueur de la cellule. Chaque myofibrille est constituée d'une succession d’éléments contractiles, les sarcomères, délimités et reliés entre eux par une structure d'ancrage : le disque Z.
Au sein de chaque sarcomère, deux types de filaments — les uns fins, les autres épais — glissent les uns sur les autres pour raccourcir ou allonger la fibre et produire la contraction du muscle. Tout autour, et notamment au niveau du disque Z, de nombreuses protéines (desmine, alpha-B-cristalline, filamine C, myotiline…) maintiennent la cohésion et l'alignement de cette structure.

Le groupe des myopathies myofibrillaires (MMF, ou MFM en anglais) rassemble aujourd'hui 13 formes, numérotées de MFM1 à MFM13, chacune liée à une protéine différente des cellules musculaires. S’y ajoutent quelques autres formes apparentées, qui présentent également des anomalies des myofibrilles.

Après les premières descriptions de ces maladies dans les années 1970-1980, le terme « myopathie myofibrillaire » est proposé en 1996 pour regrouper des maladies qui se manifestent différemment sur le plan clinique, mais caractérisées par les mêmes anomalies du réseau de myofibrilles de la fibre musculaire.

L'identification des différentes formes de MFM est fondée sur l'aspect du muscle au microscope (présence d'agrégats protéiques, d’éléments granulo-filamentaires, de corps sphéroïdes, etc.) et sur le gène en cause.

Les myopathies myofibrillaires sont dues à des anomalies génétiques qui entrainent l'absence ou le mauvais fonctionnement de protéines essentielles de la cellule musculaire. Il s'ensuit une désorganisation de l'élément contractile de ces cellules, les myofibrilles et une accumulation anormale de protéines dans les cellules musculaires. Cela conduit peu à peu au désassemblage des myofibrilles, à l'altération des fibres musculaires et, à terme, à l'atrophie du muscle.
La référence génétique internationale (base OMIM) distingue 13 formes de myopathie myofibrillaire, chacune liée à une protéine jouant un rôle dans la structure, le maintien ou le bon fonctionnement des myofibrilles.

Trois formes supplémentaires, reconnues par la classification clinique Orphanet, ne portent pas de numéro MFM, mais présentent les mêmes anomalies des myofibrilles :

Enfin, un variant du gène DNAJB4 a été décrit en 2025 chez un patient suivi en France ; il s'agit d'un cas isolé, pas encore intégré aux classifications de référence.

De nombreux patients atteints de myopathie myofibrillaire n'ont pas encore de gène en cause identifié ; la diversité génétique du groupe reste donc encore à explorer.

Elles débutent le plus souvent chez l'adulte, avec un âge médian de 40 ans environ. L'âge de début reste toutefois très variable d'une forme à l'autre : de la naissance (formes les plus sévères) jusqu'à plus de 70 ans.

Le premier signe est généralement une faiblesse musculaire. Elle prédomine souvent aux extrémités des membres, surtout aux jambes et aux pieds (faiblesse dite distale), mais elle peut tout aussi bien toucher d'emblée les muscles proches du tronc, comme ceux des hanches et des épaules (faiblesse proximale). Les mains, les avant-bras, la nuque ou les muscles du visage peuvent être touchés, mais généralement plus tardivement. L'évolution est lente et très variable d'une personne à l'autre : une aide à la marche peut devenir nécessaire après plusieurs années (médiane d’environ 10 ans après apparition), et certaines personnes peuvent à terme avoir besoin d’utiliser un fauteuil roulant (médiane d’environ 20 ans après apparition).

Selon les formes, d'autres manifestations sont possibles :

• une atteinte du cœur (troubles du rythme ou de la conduction, cardiomyopathie...), qui peut parfois révéler la maladie avant même la faiblesse musculaire, en particulier dans les formes liées au gène DES (desminopathies) ;

• une atteinte des muscles de la respiration, pouvant se manifester par exemple par un essoufflement à l'effort ou une gêne nocturne ;

• des difficultés pour avaler (troubles de la déglutition) ;

• une atteinte des nerfs périphériques (neuropathie), pouvant se manifester par des picotements ou des engourdissements aux extrémités (mains, pieds) ;

• un enraidissement des articulations (rétractions), une scoliose ou une raideur de la colonne vertébrale ;

• une cataracte, notamment dans les formes liées à l'alpha-B-cristalline.

La prise en charge des myopathies myofibrillaires est aujourd'hui uniquement symptomatique : elle vise à prévenir et à traiter les complications, en particulier cardiaques et respiratoires, et à préserver l'autonomie et le confort de vie. Il n'existe pas encore de traitement « de fond » de la maladie, mais la recherche progresse.

Pour une prise en charge optimale, les personnes atteintes doivent être suivies par une équipe médicale au sein de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires, réunissant les compétences d'un neurologue, d'un médecin de rééducation (MPR), d'un généticien, d'un kinésithérapeute, d'un ergothérapeute, d'un diététicien et d'un psychologue.

• Une surveillance régulière (au moins annuelle) des muscles, du squelette, du cœur et de la respiration est recommandée, même en l'absence de symptômes : l'atteinte cardiaque ou respiratoire peut apparaître bien après la faiblesse musculaire, ou parfois la précéder.

• Un suivi cardiologique régulier est primordial. Les troubles cardiaques peuvent survenir, en particulier dans les desminopathies. Leur dépistage (électrocardiogramme, Holter, échographie ou IRM cardiaque) permet de mettre en place dans les meilleurs délais un traitement adapté (médicaments, pacemaker, défibrillateur).

• Un suivi respiratoire régulier est recommandé : l'atteinte des muscles de la respiration est possible. Elle peut justifier la mise en place d'une assistance respiratoire (ventilation non invasive).

• La prise en charge orthopédique et la rééducation (kinésithérapie, appareillage), précoces et régulières, entretiennent la souplesse des muscles et des articulations, limitent les rétractions (enraidissements, déformations) et sécurisent la marche. Le cas échéant, votre équipe médicale pourra également vous orienter vers la pratique d'une activité physique modérée et adaptée pour aider à préserver la force musculaire, la densité osseuse, l'endurance et les capacités cardio-respiratoires.

• Des aides techniques (cannes, attelles, fauteuil roulant…) compensent les faiblesses musculaires et contribuent à une plus grande autonomie dans la vie quotidienne.

• Un suivi nutritionnel peut être nécessaire, des difficultés pour avaler (déglutition) étant possibles dans certaines formes.

• Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre la maladie.

Depuis l'identification des deux premiers gènes responsables, DES (desmine) et CRYAB (αB-cristalline), à la fin des années 1990, la recherche génétique a permis de découvrir plus d'une douzaine de gènes impliqués dans les myopathies myofibrillaires, dont UNC45B et SVIL, les plus récemment décrits en 2020. Ces progrès ont permis de préciser les caractéristiques communes aux myopathies myofibrillaires et de développer des modèles pour étudier ces maladies en laboratoire et identifier des options thérapeutiques.

Mieux comprendre et mieux classer la maladie

Des travaux récents conduisent par ailleurs les chercheurs à redéfinir les myopathies myofibrillaires à partir de leur mécanisme commun : l'atteinte du disque Z et des protéines qui en assurent la stabilité. D'où la proposition de les regrouper sous le terme de « maladies du disque Z » (Z-disk-opathies).

En parallèle, la description des mutations et des présentations cliniques s'enrichit grâce au suivi de patients, et l'imagerie musculaire (scanner et IRM quantitative) progresse comme outil de diagnostic et de suivi.

Des modèles pour étudier la maladie en laboratoire

Des équipes, notamment une française soutenue par l’AFM-Téléthon, ont créé des lignées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de cellules de patients porteurs de mutations de la desmine. Reprogrammées puis transformées en cellules musculaires ou cardiaques, ces cellules reproduisent en laboratoire les anomalies de la maladie et servent à tester des pistes thérapeutiques, y compris par criblage de molécules assisté par intelligence artificielle.

Vers des traitements ciblés

Des approches de thérapie génique sont à l'étude, au stade préclinique. Pour la myopathie myofibrillaire de type 6 (liée au gène BAG3), une équipe a mis au point une stratégie d'édition du génome par CRISPR-Cas9 visant à neutraliser sélectivement la copie mutée du gène, sans toucher la copie saine. Ces résultats, obtenus sur des cellules de patients, restent expérimentaux et n'ont pas encore été évalués chez l'être humain.

À ce jour, aucun essai clinique évaluant un traitement de la maladie elle-même n'est en cours ; les études enregistrées sont dites observationnelles et portent, par exemple, sur l'évaluation d'outils de mesure et de suivi. La recherche se concentre donc sur la compréhension des mécanismes, l'identification de nouveaux gènes et la mise au point de modèles cellulaires, des étapes indispensables avant d'envisager des traitements ciblés.