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Dystrophie musculaire de Duchenne : les essais cliniques en cours

Publié le 02/12/2021, mis à jour le

Essais de thérapies innovantes, pharmacologiques, études d’histoire naturelle… : des pistes pour soigner la maladie et des études pour mieux la connaître. Panorama des essais et études cliniques en cours en France dans la dystrophie musculaire de Duchenne.

Les essais cliniques en cours en France

Plusieurs essais cliniques internationaux impliquant des centres français sont en cours dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Ils évaluent deux types de pistes thérapeutiques : les thérapies innovantes et les thérapies pharmacologiques plus classiques.

Les thérapies innovantes ou thérapies du gène (thérapie par saut d'exon, thérapie génique microdystrophine, translecture des codons stop)

Elles visent à obtenir une production de dystrophine fonctionnelle dans le muscle. Plusieurs essais cliniques en France évaluent ces thérapies.

Les thérapies pharmacologiques plus classiques

Elles agissent sur certaines manifestations de la maladie pour ralentir son évolution (troubles cardiaques et respiratoires, inflammation, fragilité cellulaire, oxydation cellulaires, irrigation sanguine...). En France, plusieurs molécules pharmacologiques sont concernées par des essais.

Des études observationnelles

Ces études observationnelles sont menées également, pour connaitre les caractéristiques de la maladie et son évolution et identifier les indicateurs biologiques permettant de la suivre. Les applications de ces études indispensables sont nombreuses, tant pour mieux analyser les essais cliniques que pour mieux prendre en charge la maladie.

Les thérapies du gène

Les essais de saut d'exon

  • Le SRP-4053 (golodirsen - Vyondys 53®) et le SRP-4045 (casimersen - Amondys 45®) (essai ESSENCE et extension en ouvert)

Un essai international de phase III en double aveugle et un essai en ouvert qui lui succède évaluent l’efficacité du SRP-4053 et du SRP-4045 (un autre oligonucléotide antisens ciblant le saut d’exon 45 du gène DMD) chez 126 patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne et susceptibles de répondre, respectivement, au saut de l’exon 45 et 53 du gène DMD. L’innocuité, la pharmacocinétique et les biomarqueurs sont aussi étudiés. En savoir plus.

  • L’eteplirsen (AVI 4658- Exondys 51®)

Un essai de phase III international, l'essai MIS51ON, qui se déroule aussi en France I-Motion (hôpital Trousseau) poursuit l'évaluation de l'eteplirsen, cette fois d'une plus forte dose hebdomadaire, chez plus de 150 jeunes garçons atteint de DMD, âgés de de 4 à 13 ans, marchants, et dont l’anomalie génétique est susceptible de répondre au saut de l’exon 51 du gène de la dystrophine. En savoir plus.

La thérapie génique micro-dystrophine

- L’essai micro-dystrophine de Généthon 

  • Un premier essai de thérapie génique micro-dystrophine a démarré en France. L'essai clinique évalue un produit de thérapie génique associant une version raccourcie du gène DMD et un vecteur viral adéno-associé AAV développé par Généthon, en collaboration avec l’équipe du Pr George Dickson (Université de Londres) et l’équipe nantaise de Caroline Le Guiner (laboratoire de thérapie génique, CHU/Inserm). Cet essai avait été autorisé le 30 novembre 2020. Cet essai international  inclut de jeunes garçons atteints de DMD dans 4 Pays : la France, le Royaume-Uni, Israël, les Etats-Unis. Généthon en est le promoteur en partenariat avec Sarepta Therapeutics. Plus d'infos.

Il est précédé d'une étude d'histoire naturelle/pré-inclusion sans traitement en cours de recrutement :

  • Etude d'histoire naturelle - micro-dystrophine

Cette étude internationale (France, Royaume-Uni, Etats-Unis, Israël) fait partie du programme micro-dystrophine dont le Généthon est le promoteur. En cours de recrutement, elle a pour but d'identifier les garçons qui pourraient participer à l'essai clinique et d’obtenir, pour chacun, des données de référence cliniques, biologiques et d’imagerie par IRM sur l’évolution de la maladie pendant 3 mois à 3 ans de plus de 100 garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 5 à 9 ans ayant conservé la marche. Ces données constitueront les valeurs de base des garçons pour l'essai clinique, s'ils peuvent y être inclus (ils devront répondre aux critères d'inclusion de l'essai). Plus d'infos.

Généthon est le promoteur du programme de thérapie génique microdystrophine, en partenariat avec le laboratoire Sarepta Therapeutics. Le programme regroupe l'essai de thérapie génique et l'étude d'histoire naturelle préalable.

- L’essai micro-dystrophine de Pfizer 

En préparation en France, un essai de phase III nommé CIFFREO évalue une micro-dystrophine chez des garçons atteints de DMD, marchants, de 5 à 12 ans. Cet essai est en cours dans d'autres pays européens.

Les micro-dystrophines SRP-9001 de Sarepta Therapeutics et SGT-001 de Solid Biosciences sont en essais cliniques à l'étranger sans avoir, pour le moment, de centre investigateur en France.

La translecture des codons stop

  • L'ataluren (Translarna ®- PTC124)

L'ataluren (nom de médicament : Translarna ®) permet la translecture des codons stop du gène DMD. Il bénéficie d’une Autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle européenne, accordée par l’Agence Européenne des médicaments (EMA). Elle s'applique aux garçons atteints d’une myopathie de Duchenne due à une mutation génétique de type codon stop, âgés de 2 ans et plus et encore marchants.

En France, la prescription du Translarna ® se fait dans un cadre hospitalier, en consultation spécialisée, grâce au dispositif pérenne post-ATU. Les enfants traités sont suivis dans le cadre du Registre STRIDE.
- Registre STRIDE : étude post AMM (PTC Pass : Post-Approval Safety Study). Ce registre international évalue l’innocuité et l’efficacité de l’ataluren (Translarna ®) sur 5 ans chez les enfants traités avec l'ataluren dans le cadre de l’AMM conditionnelle. 

Plus de détails sur le Translarna ®

Les thérapies pharmacologiques

Plusieurs médicaments sont à l'étude pour améliorer et/ou protéger la fonction musculaire et/ou cardiaque, lutter contre l'inflammation et les effets de l'absence de dystrophine sur les cellules musculaires.

  • Le tamoxifène

Le tamoxifène est un médicament anti-œstrogène utilisé dans le traitement de certains cancers, comme le cancer du sein. Il a démontré une certaine efficacité sur la force musculaire et sur la réduction de la fibrose chez la souris mdx modèle de DMD. L'essai TAMDMD est un essai de phase III en double aveugle qui évalue l'efficacité, l'innocuité et la tolérance du tamoxifène chez des enfants et adolescents atteints de DMD. Cet essai européen compte deux centres d'investigation en France : Strasbourg et Garches. Plus d'infos.

  • Le pamrevlumab(FG-3019)

Le pamrevlumab est un anticorps monoclonal anti-fibrotique. Deux essais cliniques de phase III sont en cours de recrutement en France pour évaluer cette molécule. L'un concerne des garçons âgés de 6 à 11 ans, ambulants (plus d'infos) et l'autre des garçons âgés de plus de 12 ans, non-ambulants (plus d'infos).

  • Le nébivolol

Le nébivolol est un béta-bloquant déjà utilisé dans l’insuffisance cardiaque. L'essai Nébidys, un essai de phase III, en double aveugle contre placebo, maintenant terminé, évalue son efficacité en prévention chez 60 garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 10 à 15 ans. Cet essai soutenu par l'AFM-Téléthon est en cours d'analyse.

  • Le givinostat

Le givinostat agirait, via le gène de la follistatine, en limitant la fibrose et l’inflammation du muscle et en favorisant la régénération musculaire. Un essai de phase III en double aveugle maintenant terminé a évalué, notamment en France, l’efficacité et l’innocuité du givinostat dans la DMD chez 213 garçons âgés de 6 à 17 ans ambulants, recevant des glucocorticoïdes. L'évaluation à long terme du givinostat se poursuit dans un autre essai en ouvert chez les garçons de 7 ans et plus précédemment traités avec le givinostat. Plus d'infos

Le développement de certaines molécules a été arrêté faute de résultats satisfaisants : l'idébénone (fin des essais SIDEROS et SIDEROS-E), le BMS-986089 (fin de l'essai du RO7239361 - Adnectine) ou encore le WVE-210201 (saut d'exon 51- suvodirsen).

Les études observationnelles

Les études observationnelles permettent de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie et d’avoir des données sur lesquelles s’appuyer pour de futurs essais cliniques.

  • Etude histoire naturelle de la DMD - Nathis DMD

Cette étude internationale d’histoire naturelle soutenue par l'AFM-Téléthon, a pour but de mieux comprendre le mode de progression de la maladie, en particulier en ce qui concerne l’évolution de la capacité à la marche, grâce à un suivi sur 5 ans. Plus d'infos sur l'étude d'histoire naturelle Nathis DMD.

  • Une étude prospective internationale

Cette étude l'évolution sur 3 ans de marqueurs biologiques et cliniques de la dystrophie musculaire de Duchenne, de la perte fonctionnelle et de la qualité de vie, de 250 personnes âgées de plus de 18 ans.

  • Le registre français sur les dystrophinopathies

Depuis Janvier 2019, un nouveau registre français sur les maladies de la dystrophine (les dystrophinopathies) recense les données cliniques et génétiques des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Financé par l’AFM-Téléthon et coordonné par le Dr. Isabelle Desguerre (Hôpital Necker, Paris), il intègre peu à peu les données des enfants suivis dans les consultations pluridisciplinaires neuromusculaires. A terme, toutes les données cliniques et génétiques des enfants et des adultes atteints de DMD et de BMD (y compris les femmes symptomatiques) de toute la France figureront dans ce registre, qui comptera aussi les données de la base UMD-DMD.

  • La base de données UMD-DMD France (UMD pour Universal Mutation Database).

Cette base de données soutenue par AFM-Téléthon a pour objectif de recueillir, grâce à la contribution des généticiens moléculaires et des cliniciens, les données génétiques et cliniques des personnes présentant une mutation du gène codant la dystrophine. Voir la base de Données UMD-DMD France.

Où peut-on se renseigner sur les essais en cours dans la myopathie de Duchenne ? ?

En savoir plus sur la recherche et les essais dans la dystrophie musculaire de Duchenne