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Dystrophie musculaire de Duchenne : essais cliniques en cours

Panorama des essais et études cliniques en cours en France

Essais de thérapies innovantes, pharmacologiques, études d’histoire naturelle… : des pistes pour soigner la maladie et des études pour mieux la connaître.

Plusieurs essais cliniques internationaux impliquant des centres français sont en cours dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Ils évaluent deux types de pistes thérapeutiques : les thérapies innovantes et les thérapies pharmacologiques plus classiques.

  • Les thérapies innovantes ou thérapies du gène (thérapie par saut d'exon, thérapie génique microdystrophine, translecture des codons stop) visent à obtenir une production de dystrophine fonctionnelle dans le muscle. Plusieurs essais cliniques en France évaluent ces thérapies.

- Les essais de sauts d'exon
- La thérapie génique microdystrophine
- La translecture des codons stop

  • Les thérapies pharmacologiques plus classiques agissent sur certaines manifestations de la maladie pour ralentir son évolution (troubles cardiaques et respiratoires, inflammation, fragilité cellulaire, oxydation cellulaires, irrigation sanguine...). En France, plusieurs molécules pharmacologiques sont concernées par des essais cliniques.

- Le tamoxifène
- Le nébivolol
- Le givinostat
- Le riméporide
- L'idébénone
- Le BMS-986089 (RO7239361 - Adnectine)

  • Des études observationnelles sont menées également, pour connaitre les caractéristiques de la maladie et son évolution et et identifier les indicateurs biologiques permettant de la suivre. Les applications de ces études indispensables sont nombreuses, tant pour mieux analyser les essais cliniques que pour mieux prendre en charge la maladie.

Thérapies du gène

Les essais de saut d'exon
  • Le SRP-4053 (golodirsen - Vyondys 53®) et le SRP-4045 (casimersen) (essai ESSENCE)

Un même essai international de phase III en double aveugle évalue l’efficacité du SRP-4053 et du SRP-4045 (un autre oligonucléotide antisens ciblant le saut d’exon 45 du gène DMD) chez 126 patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne et susceptibles de répondre, respectivement, au saut de l’exon 45 et 53 du gène DMD. L’innocuité, la pharmacocinétique et les biomarqueurs sont aussi étudiés. Plus d'infos.

Le SRP-4053 a obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle aux Etats-Unis en décembre 2019. Il doit néanmoins encore faire la preuve de son efficacité dans la DMD. Des résultats du SRP-4053 ont été publiés en mars 2020.

  • L’eteplirsen (AVI 4658- Exondys 51®)

Un essai européen de phase II évalue la tolérance, l’innocuité et l’efficacité de l’eteplirsen chez de jeunes garçons atteint de DMD (de 6 mois à 4 ans inclus) et dont l’anomalie génétique est susceptible de répondre au saut de l’exon 51 du gène de la dystrophine. Une extension en ouvert de cet essai est en cours notamment en France, pour évaluer l'eteplirsen sur plus de 5 ans, chez les jeunes garçons déja traités dans l'essai de phase II. En savoir plus.

  • WVE-210201 (saut d'exon 51- suvodirsen) : arrêt du programme

Le WVE-210201 est un oligonuclétotide antisens dit "stereopure", visant le saut d'exon 51 du gène DMD. Wave Life Sciences, le laboratoire développant le WVE-21020 a annoncé l'arrêt de son développement. les résultats préliminaires d'efficacité obtenus dans l'essai de phase I préalable n'ont pas été probants. Plus d'infos.

L'essai de phase I du WVE-210201 (suvodirsen) est terminé. Plus d'infos.
L'arrêt du développement du WVE-210201 (suvodirsen) a entrainé l'arrêt de l'essai DYSTANCE 51, essai de phase II/III en double aveugle. Plus d'infos.

La thérapie génique micro-dystrophine
  • Un premier essai de thérapie génique micro-dystrophine vient de démarrer en France. L'essai clinique évalue un produit de thérapie génique associant une version raccourcie du gène DMD et un vecteur viral adéno-associé AAV développé par Généthon, en collaboration avec l’équipe du Pr George Dickson (Université de Londres) et l’équipe nantaise de Caroline Le Guiner (laboratoire de thérapie génique, CHU/Inserm). Cet essai avait été autorisé le 30 novembre 2020. Cet essai international  inclut de jeunes garçons atteints de DMD dans 4 Pays : la France, le Royaume-Uni, Israël, les Etats-Unis. Généthon en est le promoteur en partenariat avec Sarepta Therapeutics. Plus d'infos.

Il est précédé d'une étude d'histoire naturelle/pré-inclusion sans traitement qui est en cours de recrutement :

  • Etude histoire naturelle - microdystrophine

Cette étude internationale (France, Royaume-Uni, Etats-Unis, Israël) fait partie du programme micro-dystrophine dont le Généthon est le promoteur. En cours de recrutement, elle a pour but d'identifier les garçons qui pourraient participer à l'essai clinique et d’obtenir, pour chacun, des données de référence cliniques, biologiques et d’imagerie par IRM sur l’évolution de la maladie pendant 3 mois à 3 ans de plus de 100 garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 5 à 9 ans ayant conservé la marche. Ces données constitueront les valeurs de base des garçons pour l'essai clinique, s'ils peuvent y être inclus (ils devront répondre aux critères d'inclusion de l'essai). Plus d'infos.

Généthon est le promoteur du programme de thérapie génique microdystrophine, en partenariat avec le laboratoire Sarepta Therapeutics. Plus d'infos.

La translecture des codons stop
  • L'ataluren (Translarna™ - PTC124)

L'ataluren permet la translecture des codons stop du gène DMD. L'ataluren (Translarna™) bénéficie d’une Autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle européenne, accordée par l’Agence Européenne des médicaments (EMA). Elle s'applique aux garçons atteints d’une myopathie de Duchenne due à une mutation génétique de type codon stop, âgés de 2 ans et plus et encore marchants. L'AMM européenne qui concernait initialement les garçons dès l'âge de 5 ans a été étendue aux garçons dès l'âge de 2 ans, une extension d'indication qui ne s'applique pas en France pour le moment.

En France, la prescription du Translarna™ se fait dans un cadre hospitalier, en consultation spécialisée, grâce au dispositif pérenne post-ATU. Les enfants traités sont suivis dans le cadre du Registre STRIDE.
- Registre STRIDE : étude post AMM (PTC Pass : Post-Approval Safety Study).
Ce registre international a pour but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’ataluren (Translarna™) sur 5 ans chez les enfants traités avec l'ataluren dans le cadre de l’AMM conditionnelle. Environ 270 patients atteints de DMD y sont inclus, venant de 13 pays européens : en France, 17 consultations neuromusculaires y sont impliquées. Les participants reçoivent l’ataluren (40 mg/kg/jour) en soins courants, prescrit par leur médecin à la consultation. Le suivi médical rattaché au registre STRIDE/étude PTC Pass s’effectue dans ce cadre. Plus d'infos.
En France, les autres essais de l'ataluren sont terminés. Plus d'infos.

Des preuves d'efficacité du Translarna™ sont attendues (AMM conditionnelle). Voir l'actualité du Translarna™.

Thérapies pharmacologiques

Plusieurs médicaments sont à l'étude pour améliorer et/ou protéger la fonction musculaire et/ou cardiaque, lutter contre l'inflammation et les effets de l'absence de dystrophine sur les cellules musculaires.

  • Le tamoxifène

Le tamoxifène est un médicament anti-œstrogène utilisé dans le traitement de certains cancers, comme le cancer du sein. Il a démontré une certaine efficacité sur la force musculaire et sur la réduction de la fibrose chez la souris mdx modèle de DMD. L'essai TAMDMD est un essai de phase III en double aveugle qui évalue l'efficacité, l'innocuité et la tolérance du tamoxifène chez des enfants et adolescents atteints de DMD. Cet essai européen a récemment ouvert deux centres d'investigation en France : à Strasbourg et à Garches. Plus d'infos.

  • Le nébivolol

Le nébivolol est un béta-bloquant déjà utilisé dans l’insuffisance cardiaque. L'essai Nébidys, un essai de phase III, en double aveugle contre placebo, évalue son efficacité en prévention chez 60 garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 10 à 15 ans. Cet essai soutenu par l'AFM-Téléthon est en cours et devrait se terminer en juin 2021.

  • Le givinostat

Le givinostat agirait, via le gène de la follistatine, en limitant la fibrose et l’inflammation du muscle et en favorisant la régénération musculaire.
Un essai du givinostat de phase III en double aveugle est en cours en France, d’autres pays européens et outre atlantique. Il évalue l’efficacité et l’innocuité du givinostat dans la DMD chez 213 garçons âgés de 6 à 17 ans ambulants, recevant des glucocorticoïdes. Plus d'infos.

  • Le riméporide

Le riméporide est une molécule qui a été initialement développée dans l'insuffisance cardiaque chronique. Un essai international de phase Ib, en ouvert (France : Institut I-Motion, Paris) évalue le riméporide. Cet essai soutenu par l'AFM-Téléthon est terminé. Plus d'infos.

  • L'idébénone. Arrêt du programme et fin des essais SIDEROS et SIDEROS-E. 

L'idébénone (Puldysa/Catena/Raxone) est un antioxydant. Il était évalué dans deux essais cliniques, les essais SIDEROS et SIDEROS-E. Les résultats intermédiaires de l'essai SIDEROS obtenues après 18 mois de traitement par l’idebenone chez 255 garçons atteints de DMD recevant des corticoïdes, ont montré l'absence d'efficacité de l'idebenone dans la DMD sur le long terme. Un constat qui a conduit Santhera pharmaceuticals à mettre fin au développement de l'idebénone dans la DMD. Les essais en cours concernaient 5 centres en France. Ce produit n'est plus disponible désormais. Plus d'infos sur les essais SIDEROS et SIDEROS-E.

  • Le BMS-986089 (RO7239361- adnectine). Arrêt du programme

Les résultats intermédiaires de l'essai de phase II/III du RO7239361 (essai SPITFIRE) n'ont pas été suffisamment concluants pour poursuivre le développement du produit, selon une information du laboratoire Roche, développeur du produit.

Le RO7239361 avait été développé pour son action potentielle sur la croissance musculaire en inhibant la myostatine, une protéine qui limite cette croissance. Un essai de phase II/III en double aveugle contre placebo (essai SPITFIRE) avait démarré en France, dans d’autres pays européens et aux Etats-Unis. Avec pour objectif d’évaluer l’efficacité, la tolérance et l’innocuité de deux doses de RO7239361 chez 159 garçons atteints de DMD, âgés de 6 à 11 ans et ambulants, sur une durée de 48 semaines. Plus d'infos.

Études observationnelles

Les études observationnelles permettent de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie et d’avoir des données sur lesquelles s’appuyer pour de futurs essais cliniques.

  • Etude histoire naturelle de la DMD - Nathis DMD

Cette étude internationale d’histoire naturelle soutenue par l'AFM-Téléthon, a pour but de mieux comprendre le mode de progression de la maladie, en particulier en ce qui concerne l’évolution de la capacité à la marche, grâce à un suivi sur 5 ans. Plus d'infos.

  • Une étude prospective internationale

Cette étude l'évolution sur 3 ans de marqueurs biologiques et cliniques de la dystrophie musculaire de Duchenne, de la perte fonctionnelle et de la qualité de vie… de 250 personnes âgées de plus de 18 ans.

  • La base de données UMD-DMD France (UMD pour Universal Mutation Database).

Cette Base de donnée soutenue par AFM-Téléthon, a pour objectif de recueillir, grâce à la contribution des généticiens moléculaires et des cliniciens, les données génétiques et cliniques des personnes présentant une mutation du gène codant la dystrophine. Voir la base de Données UMD-DMD France.

  • Le registre français sur les dystrophinopathies

Depuis Janvier 2019, un nouveau registre français sur les maladies de la dystrophine (les dystrophinopathies) recense les données cliniques et génétiques des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Financé par l’AFM-Téléthon et coordonné par le Dr. I. Desguerre (Hôpital Necker, Paris), il intègre peu à peu les données des enfants suivis dans les consultations pluridisciplinaires neuromusculaires. Les données des enfants suivis à l’hôpital Necker et au CHU de Montpellier sont en cours d’intégration. Peu à peu, ce recensement sera étendu à tous les patients suivis en France et comptera aussi les données de la banque de données UMD-DMD.

Publié le : 20/04/2021

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